Для оценки первичной опухоли были предложены более рациональные интервалы измерения ее толщины, а также введен дополнительный критерий — наличие или отсутствие изъязвления опухоли. Это позволило точнее определять прогноз первичной опухоли (благоприятный, промежуточный и плохой) и, в результате, выделить прогностические группы пациентов.
Для оценки статуса пораженных регионарных лимфоузлов неинформативный признак, ориентированный на размер узла, был заменен на более точные показатели прогноза, такие как: количество пораженных узлов, характер поражения (микро- или макрометастаз), каким образом было выявлено поражение (клинически или гистологически).
В отдельную группу были выделены легочные поражения, а также введен новый признак, оценивающий уровень ЛДГ в сыворотке крови, так как его повышение четко коррелировало с плохим прогнозом.
Выживаемость больных после удаления первичной меланомы кожи и/или метастазов в регионарные лимфоузлы напрямую связана с микростадией болезни и степенью вовлеченности лимфатических коллекторов. Правильное определение уровня инвазии и толщины опухоли, а также характера поражения регионарных лимфоузлов является ключевым в оценке прогноза болезни и главным ориентиром в планировании дополнительного профилактического лечения. Именно поэтому современное стадирование меланомы кожи по системе TNM не осуществляется предоперационно, а только после ее удаления и последующего гистологического исследования (табл. 11).
1. Больные, имеющие очень высокий риск (более 80%) умереть от прогрессирования заболевания в течение 5 лет с момента установления диагноза при наличии отдаленных метастазов меланомы кожи (IV стадия).
2. Больные, имеющие высокий риск (50—80%) развития рецидивов меланомы кожи в течение 5 лет с момента операции, при наличии метастазов в регионарные лимфоузлы (III стадия), а также при толщине первичной опухоли, превышающей 4 мм (ПЬ—Пс стадии).
3. Больные, имеющие промежуточный риск (15—20%) развития рецидивов заболевания, при толщине первичной опухоли от 2 до 4 мм (На—ИЬ стадии).
4. Больные, имеющие низкий риск рецидивирования (до 15%), при толщине первичной опухоли менее 2 мм (I—Па стадии).
Из представленных выше данных, касающихся прогноза заболевания, ясно, что основными категориями больных, которым показано дополнительное профилактическое лечение, являются пациенты, имеющие промежуточный и высокий риск возникновения рецидивов и метастазов заболевания после иссечения у них инвазивной меланомы кожи и/или метастазов в периферические лимфоузлы. По данным статистики, больные с толщиной первичной опухоли, превышающей 4 мм, а также в случае развития метастазов меланомы кожи в регионарные лимфоузлы имеют высокий риск прогрессирования заболевания: 50—80% таких больных погибают в течение двух лет с момента установления диагноза.
Очевидно, что больные с поверхностными формами опухоли (при толщине первичной опухоли до 2 мм) не нуждаются в такой терапии, поскольку могут быть излечены хирургическим методом, а также потому, что на сегодняшний день эти виды терапии еще недостаточно совершенны. При своевременном выявлении опухоли на ранних стадиях развития, хирургическое лечение может рассматриваться, как адекватный метод, так как 80—90% больных переживают 10-летний рубеж без проявлений болезни (табл. 12). В то же время у больных с отдаленными метастазами шанс на использование профилактического лечения уже упущен — они нуждаются в интенсивной полихимиотерапии, эффективность которой, к сожалению, остается неудовлетворительной (Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., 2001).
Проблема лекарственной профилактики метастазов меланомы кожи после хирургического лечения у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания продолжает оставаться важной и актуальной, поскольку, несмотря на огромное количество проведенных исследований, сегодня в мире не существует общепринятой тактики лечения этой категории больных.
Современные подходы к лечению меланомы кожи различаются в зависимости от стадии заболевания и могут быть представлены следующим образом.
3.1. ХИРУРГИЧЕСКИЙ МЕТОД
Этот метод остается ведущим для больных меланомой кожи с первичной опухолью и/или регионарными метастазами.
Вопрос о необходимости и возможности выполнения биопсии опухоли является очень важным и подлежит детальному обсуждению в каждом конкретном случае. Совершенно очевидно, что биопсия теряет всякий смысл при выявлении у больного большой пигментированной экзофитной опухоли, когда клинический диагноз узловой меланомы не подлежит сомнению.
В то же время, эксцизионная (тотальная) биопсия может оказаться методом выбора при неясном клиническом диагнозе, когда клиницист имеет дело с пигментным образованием небольшого размера. В таких случаях рекомендуется отступать от края подозрительного на опухоль образования не менее чем на 2 мм, обеспечивая необходимую глубину иссечения в зависимости от локализации. При подозрении на меланому кожи не следует использовать технику инцизионной (частичной) биопсии, так как это может привести к ошибкам в измерении толщины опухоли и неверному определению стадии процесса.
В тех случаях, когда после эксцизионной биопсии и микроскопического исследования диагноз меланомы кожи не вызывает сомнения, вопрос радикализма выполненной процедуры становится главным. Если толщина опухоли в изученном препарате достаточно мала (< 1 мм), эксцизионная биопсия с отступом в 1 см от края опухоли по всем направлениям, включая глубину, может считаться адекватным методом радикального хирургического лечения ранних форм меланомы кожи (рекомендации Меланомной группы ВОЗ).
Зная, насколько течение заболевания может быть непредсказуемо и неконтролируемо, не рекомендовано выполнять эксцизионную биопсию в случаях подозрения на меланому под местной инфильтрационной анестезией.
Границы хирургического отступа
Под хирургическим отступом понимается расстояние от наружного края опухоли до линии хирургического разреза, как по горизонтали, так и по вертикали (т.е. в глубину). В тех анатомических областях, где слой подкожной жировой клетчатки выражен незначительно, нет необходимости в целях большего радикализма иссекать глубокую фасцию, а также нижележащую мышечную или костную ткань. За небольшим исключением, почти всегда может быть рекомендована глубина иссечения, составляющая 1 см.
Кожный разрез, проведенный на расстоянии 1—3 см от краев опухоли или от рубца на месте предыдущего разреза, осуществляется на глубину собственно дермы. Рассечение подкожной жировой клетчатки должно производиться по дуге, обращенной кнаружи, так чтобы размеры удаляемых тканей в глубине операционной раны были больше, чем на поверхности кожи. Удаление подлежащей мышечной фасции не требуется.
Применяемое до недавнего времени рутинно широкое иссечение первичного очага меланомы кожи стало постепенно вытесняться экономными операциями. Внедрению таких подходов способствовали два главных обстоятельства. Во-первых, было установлено, что местное рецидивирование не характерно для меланомы кожи, и основную проблему в лечении заболевания составляют регионарные и отдаленные метастазы. Во-вторых, были проведены широкомасштабные клинические исследования, позволившие убедиться в приемлемости внедрения методов консервативной хирургии при наличии адекватных показаний. В случаях, когда мы имеем ситуации с нерадикальным иссечением (неизвестен уровень инвазии,
границы отступа и так далее, при гистологически верифицированном диагнозе), может быть рекомендовано повторное иссечение послеоперационного рубца, как при Т4.
Величина горизонтального отступа определяется в зависимости от предполагаемой толщины первичной опухоли (табл. 13):
Tis (меланома in situ). Отступ 5 мм от наружной границы опухоли следует считать оптимальной величиной. Можно признать нецелесообразным выполнение повторного иссечения в тех случаях, когда первичная опухоль такой стадии была удалена путем эксцизионной биопсии, и при этом граница резекции на некоторых участках проходила на расстоянии меньше 5 мм от края опухоли.
Т1 и Т2. Минимальная граница отступа должна составлять 1 см по всем направлениям. Заведомо большая величина отступа для таких опухолей, например, превышающая 2 см, считается просто неоправданной.
ТЗ и Т4. Рекомендуется отступать от края опухоли не менее чем на 2 см.
Рекомендации сделаны на основании результатов многоцентрового исследования Меланомной интергруппы США.
Для первичной опухоли Т4 с признаками изъязвления и кровоточивости поверхности максимальный отступ можно доводить до 3 см.
Еще одним исключением из общих правил может считаться десмопластическая, или нейротропная, форма первичной меланомы кожи. Такие случаи всегда заслуживают отдельного обсуждения. Поводом к этому служат находки при микроскопическом изучении опухоли, когда в гистологическом заключении патолог указывает на присутствие десмоплазии или нейротропной десмоплазии, характеризующейся инвазией опухолевых клеток в нервные структуры кожи. Такие опухоли ассоциируются с высоким риском местного рецидива, который для обычных форм меланомы кожи невысок и находится в пределах 5%. Считается целесообразным для десмопластического варианта меланомы сохранять границу резекции с отступом не менее 3 см от краев опухоли, особенно, если эта опухоль попадает в категорию ТЗ—Т4.
Приведенные рекомендации применимы для основных локализаций меланомы кожи, а именно кожи туловища и конечностей. Однако место локализации первичной меланомы кожи может быть нестандартным, например на лице или пальцах, в зонах подногтевого ложа и стопах. Общие правила в этих ситуациях часто неприменимы и, чтобы уберечь таких больных от чрезмерной травматизации, опытные специалисты, нередко, заведомо идут на уменьшение хирургического отступа. Такую тактику можно с известной осторожностью применять в условиях адекватного динамического наблюдения за больными в условиях специализированной клиники. Научным обоснованием подобной тактики является сам характер биологии меланомы кожи, а именно низкий потенциал опухоли к местному рецидиву и при прогрессировании заболевания — высокий потенциал к регионарному и отдаленному метастазирова- нию (рекомендации Меланомной группы ВОЗ).
Таким образом, объем хирургического вмешательства не является самостоятельным фактором, от которого зависит появление не только местного рецидива, но и метастазов в различные органы.
И. Мереуцэ с соавт. (2008) предложили метод иссечения меланомы с использованием вакуум-аспирации. Метод состоит в установлении над опухолью специального устройства в виде колбы, которое фиксируется к коже через имеющиеся ушки и присоединяется к вакуумному насосу. Под постоянной вакуумной аспирацией выполняется электроиссечение опухоли в блоке с аппликатором, после чего рана ушивается или применяется один из видов кожной пластики. По данным авторов, ни у одного из 76 пациентов в течение 5 лет не было рецидивов.
В.И. Палладессоавт. (2008) рекомендуют применять криогенный метод лечения меланом кожи головы и шеи. Методика заключается в криовоздействии, сначала, отступив 2—3 см от края опухоли, создавая кольцевидный блокирующий вал, а затем криодеструкция самой меланомы. В среднем, проводилось 3—5 циклов замораживания. Далее под общим обезболиванием проводили электрохирургическое иссечение опухоли и зоны замораживания на расстоянии не менее 3—5 см от видимого края опухоли. Электроножом иссекали кожу с опухолью, подкожную клетчатку и подлежащую фасцию до мышц. Авторы сообщили, что пятилетняя выживаемость больных со II стадией составил 91 %, а при III стадии — 74%. О. Та- пладзе с соавт. (2008) провели криохирургическое лечение 8520 больным и считают, что данный метод является органо- сохраняющим и высокоэффективным.
Димфаденэктомия
Существует взаимосвязь между частотой лимфогенного ме- тастазирования и уровнем инвазии: при II уровне инвазии метастазы встречаются в лимфоузлах в 0—4%, а при III, IV и V уровнях — в 15—20, 40—60 и 75% случаев соответственно.
Профилактическая лимфаденэктомия в настоящее время больше не является обязательной для большинства больных меланомой кожи, хотя еще два десятилетия назад во многих центрах мира ее старались выполнять рутинно. Она вообще не показана в тех случаях, когда толщина первичной опухоли невелика и соответствует Т1-, Т2-критериям местной распространенности процесса. В то же время, в ряде центров США и Европы до начала 90-х гг. профилактическую лимф- аденэктомию выполняли в рамках научной программы при промежуточной толщине опухоли (1,5—4 мм), показав при этом, что только для этой категории больных данная операция может иметь хоть какую-то целесообразность. Исследования, проведенные Кооперированной группой Меланомной программы ВОЗ (КГ МП ВОЗ) и аналогичной Меланомной интергруппой в США, выявили только пограничную эффективность профилактической лимфаденэктомии у больных меланомой кожи туловища толщиной более 1—2 мм на статистически недостоверном уровне. Еще ранее КГ МП ВОЗ было продемонстрировано, что профилактическая лимфаденэкто- мия подмышечных и паховых лимфоузлов также не считается оправданной при локализации первичной опухоли на верхних и нижних конечностях.
Селективная лимфаденэктомия — новое направление в тактике хирургического ведения больных с первичной меланомой кожи без явных клинических признаков поражения регионарных лимфоузлов. В основе методики лежит представление о том, что отток лимфы, а, следовательно, и передвижение опухолевых клеток, от первичной опухоли всегда осуществляется через так называемый «сторожевой», т.е. первый на пути к регионарной зоне, лимфоузел. Локализация этого узла не является анатомически детерминированной. Она может быть какой угодно и определяется при проведении лимфосцинти- графии. Обычно ее производят накануне операции и помечают на коже предположительную локализацию «сторожевого» лимфоузла. Далее, за 5 минут до операции, первичная опухоль обкалывается специальным красителем (patent blue dye или lymph azure blue), который распространяется по лимфатическим сосудам и достигает «сторожевого» узла. При иссечении первичной опухоли одномоментно удаляется также и первый окрашенный лимфоузел, являющийся по сути «ловушкой» для мигрирующих клеток опухоли. Затем он подвергается тщательному гистологическому исследованию, от результатов которого зависит дальнейшая тактика лечения. В случае выявления в «сторожевом» лимфоузле метастазов меланомы кожи, больному выполняется стандартная лимфаденэктомия зоны регионарного метастазирования. В ходе многочисленных клинических исследований, проводимых в настоящее время, уже продемонстрирована высокая точность обнаружения сторожевого лимфоузла.
Метод позволяет выявлять микрометастазы меланомы кожи в клинически неизмененных регионарных лимфоузлах и, таким образом, является мощным прогностическим фактором. Благодаря этому, после его микроскопической идентификации, очень часто удается избежать последующей ненужной травматизации больного (в виде профилактической лимфодиссекции — оперативного вмешательства, нарушающего естественную циркуляцию лифы), а главное, можно на ранней, фактически доклинической стадии выявлять тех, кому показано скорейшее адъювантное лечение. Частота ложнопо- ложительных результатов при этом составляет 9 %.
Поданным Т.К. Харатишвили (2008) размеры метастазов в «сторожевых» лимфоузлах не превышали 1 мм.
Показания к биопсии сторожевого лимфоузла:
1) гистологически верифицированный диагноз меланомы после иссечения пигментного новообразования кожи;
2) первичная меланома толщиной более 1 мм;
3) первичная меланома толщиной менее 1 мм и IV—Ууров- ни инвазии по Кларку;
4) первичная меланома толщиной менее 1 мм и наличие изъязвления по поверхности.
Динамическое наблюдение за больными после иссечения первичной опухоли
Разработаны стандартные рекомендации, которые в общем виде могут быть представлены следующим образом: в течение первых двух лет после операции больные проходят обследование каждые 3 месяца (4 раза в год), в течение следующих трех лет — каждые 6 месяцев (2 раза в год). Общая длительность наблюдения за больными, перенесшими лечение по поводу меланомы кожи, должна составлять 10 лет, причем последние пять лет достаточно проводить обследование 1 раз в 12 месяцев.
Больные с меланомой in situ по прошествии года с момента операции не нуждаются в дальнейшем наблюдении специали- ста-онколога и могут проходить обследование у врача общей практики. Исключением являются случаи, когда больной имеет множественные атипичные (диспластические) невусы или другие факторы риска, такие как, например, семейная история заболевания (случаи меланомы кожи среди близких родственников). Очевидно, что эти больные имеют повышенный риск развития первично-множественной формы меланомы кожи.
В стандартную программу динамического наблюдения больного входит общий осмотр на предмет контроля за местным рецидивом, транзиторными и регионарными метастазами, а также дополнительные методы обследования для выявления отдаленных метастазов. Особое внимание следует уделять возможности возникновения у больного других опухолей, так как первично-множественные онкологические заболевания при меланоме кожи не являются редкостью. Более того, больные с благоприятными ранними стадиями меланомы кожи фактически имеют риск развития другой формы рака (включая первично-множественную меланому кожи) даже выше, чем риск рецидива уже излеченной меланомы кожи. Целесообразно рекомендовать больным и их родственникам в период между визитами к врачу осуществлять методику самостоятельного контроля за состоянием кожных покровов и периферических лимфоузлов.
3.2. МЕСТНЫЕ РЕЦИДИВЫ
И РЕГИОНАРНЫЕ МЕТАСТАЗЫ МЕЛАНОМЫ КОЖИ
Больные с развившимся местным рецидивом или, что бывает значительно чаще, регионарными метастазами имеют высокий риск дальнейшего прогрессирования заболевания. Данный факт находится в полном соответствии с известной статистикой, которая свидетельствует о том, что, несмотря на возможность радикального хирургического иссечения таких метастазов, отдаленная выживаемость этой категории больных не превышает 30 %.
Хотя хирургическое лечение остается в данной ситуации методом выбора, как с точки зрения возможного излечения, так и надежного контроля за местным распространением болезни, в большинстве случаев у больных уже имеются скрытые отдаленные метастазы, которые требуют назначения других методов лечения, в том числе и экспериментальных.
Поэтому представляется обоснованной рекомендация наблюдать за больными меланомой кожи из группы высокого риска в условиях специализированного онкологического учреждения. Тогда, даже несмотря на отсутствие к настоящему времени общепринятых, высоко эффективных методов профилактики метастазов, им можно рекомендовать адъювант- ную терапию рекомбинантным интерфероном или экспериментальную вакцинотерапию.
Метастазы в регионарные лимфоузлы
Возникновение пальпируемых регионарных метастазов является наиболее частым вариантом развития болезни после хирургического излечения первичной опухоли. Диагноз метастатического поражения регионарных лимфоузлов должен быть подтвержден цитологически, причем выполнение пункции с использованием тонкой иглы является более предпочтительной процедурой по сравнению с открытой хирургической биопсией лимфоузла, когда возрастает риск местного обсеменения тканей. После подтверждения диагноза целесообразно проконсультировать больного в специализированном учреждении, занимающемся проблемами лечения меланомы кожи, где может быть проведено адекватное хирургическое лечение, а также рассмотрены возможности профилактического лечения.
Метастазы меланомы кожи из невыявленного первичного очага
Приблизительно у 2—5% больных метастазы меланомы кожи в регионарные лимфоузлы возникают из невыявленного первичного очага опухоли.
Метастазы такого характера, в первую очередь, можно заподозрить в ряде клинических ситуаций:
1) у пациента светлая кожа, голубые глаза и белокурые или рыжие волосы;
2) появлению увеличенных лимфоузлов предшествовало удаление пигментного образования кожи в зоне, имеющей лимфоотток в пораженный коллектор;
3) на коже пациента имеются множественные атипичные (диспластические)невусы.
Первоначальный диагноз метастазов меланомы кожи может быть поставлен цитологически на основании результатов пунк- ционной биопсии увеличенных лимфоузлов. В сомнительных случаях возникает необходимость получения дополнительного материала для проведения иммуногистохимического анализа, что требует выполнения эксцизионной биопсии.
При подтверждении диагноза необходимо тщательно обследовать больного на предмет выявления первичной опухоли нетипичной локализации: при поражении лимфоузлов шеи это может быть волосистая часть головы, назофарингеаль- ная область или полость рта; при поражении паховых лимфоузлов — аноректальная и вульвовагинальная анатомические области.
Около 80% увеальных меланом сопровождается метастатическим поражением печени, что при поиске первичной опухоли расценивается как поражение без первичного выявленного очага. Этим больным в алгоритм поиска первичного очага необходимо включать весь перечень диагностических процедур (офтальмоскопия, биомикроскопия с помощью щелевой лампы, прямая и обратная офтальмоскопия, УЗИ, КТ и т.д.)
Местный реиидив
Под термином «местный рецидив» мы понимаем опухолевые образования, расположенные в пределах 2—3 см от места иссечения первичной опухоли. Спектр проявлений местного рецидива варьирует от ограниченных кожно-эпидермальных поражений, развившихся, по-видимому, вследствие нерадикального удаления первичного очага до множественных са- теллитных узелков, расположенных практически везде: и в коже и в подкожной жировой клетчатке. Этиологическим фактором их появления может быть, в том числе и паракринная стимуляция окружающих тканей ростовыми факторами первичной опухоли. Рецидивы анатомически могут быть локализованы во всех слоях кожи.
Подавляющее большинство местных рецидивов развивается из клеток опухоли, отделившихся от первичного очага и распространяющихся в периферическом направлении по кожным или подкожным лимфатическим капиллярам. Часто, развитие местного рецидива предвещает последующее системное метастазирование.
Для больных с одиночными местными узелками может быть рекомендовано их хирургическое иссечение в пределах здоровых тканей. В тех случаях, когда у больного имеются множественные мелкие сателлиты, часто в сочетании с тран- зиторными метастазами, показано проведение ИПК и фотодинамической терапии (ФДТ). Следует избегать выполнения в таких ситуациях широкого иссечения мягких тканей с последующей пересадкой кожи и/или формированием перемещенных лоскутов, так как вероятность появления новых рецидивных образований слишком велика.
Транзиторные метастазы
Метастатические поражения, которые возникают на конечности в анатомической области на участке между местом иссечения первичного очага и регионарным лимфатическим коллектором, называются транзиторными метастазами. Этот тип метастазирования присущ, как ни одной другой опухоли, именно меланоме кожи и поэтому выделяется клиницистами в отдельный вариант локорегионарного прогрессирования болезни. Метастаз развивается из опухолевых клеток, проникших в лимфатические сосуды дермы и нашедших там подходящую микросреду для своего роста. Транзиторные метастазы могут быть представлены единичными или множественными узелками, расположенными в собственно дерме и/или в подкожной жировой клетчатке. С точки зрения механизмов своего развития эти образования сходны с местными рецидивами.
Оптимальным методом диагностики транзиторных метастазов является пункционная биопсия одного из образований. Среди лечебных мероприятий, в первую очередь при локализации транзиторных метастазов на конечности, акцент делается на регионарные методы, такие как ИПК. Эти методы должны применяться только в специализированных клиниках. Нередко используют и более простой метод — криодеструкцию метастазов с помощью жидкого азота (температура повреждающего агента до —194 °С).
При выполнении перфузии чаще всего из химиопрепара- тов используется мелфалан, которым конечность, отключенную от общего кровотока, промывают с помощью аппара
та искусственного кровообращения. Для усиления лечебного эффекта используют локальную гипертермию, при которой конечность прогревают до 40—41,5 °С. Имеются данные, свидетельствующие о том, что результативность лечения может быть повышена при дополнительном использовании такого рекомбинантного цитокина, как ФНО-а. В настоящее время продолжаются исследования по изучению сравнительной эффективности мелфалана и его комбинаций с цитокинами (ФИО, интерфероны).
Дополнительное (алъювантное) лечение
Возникновение локорегионарных метастазов в большинстве случаев является фактором высокого риска прогрессирова- ния заболевания и, следовательно, неблагоприятного прогноза. В связи с этим такие больные, после выполнения у них условно «радикальной» операции в объеме лимфаденэкто- мии и/или иссечения местного рецидива, нуждаются в системном профилактическом лечении, как группы больных, имеющих промежуточный и высокий риск рецидива заболевания.
3.3. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМЫ
Хирургическое лечение
Существует четыре основных показания к использованию хирургического метода в лечении метастатической меланомы:
1) с целью облегчить симптомы заболевания, связанные с ростом опухоли (такие как, например, кишечная непроходимость, вызванная метастазами меланомы кожи в брюшную полость, кровотечение из распадающейся опухоли);
2) удаление солитарного метастаза меланомы кожи (например, в легкое, печень или головной мозг) у сохранных больных при условии, что у них отсутствуют признаки поражения других органов;
3) так называемые циторедуктивные операции, выполняемые с целью уменьшения опухолевой массы в попытке восстановить чувствительность опухоли к химио- или иммунотерапии;
4) необходимость получения клеток опухоли для приготовления аутологичных вакцин.
Медиана выживаемости больных с IV стадией заболевания составляет около 6—8 месяцев, а пятилетняя выживаемость не превышает 5%.
Хирургическое лечение диссеминированной меланомы остается порой единственным методом, позволяющим минимизировать симптомы и проявления заболевания. В случаях невисцеральных поражений (кожа, мягкие ткани) диссе- минатами меланомы полное удаление всех очагов позволяет говорить об условной радикальности проведенных операций. Таким образом, метастазы меланомы в мягкие ткани и кожу прогностически более «благоприятны», их иссечение позволит пациенту на какое-то время пребывать в состоянии ремиссии (при условии проведения адъювантной лекарственной терапии).
Во всех описанных ситуациях важным моментом является тщательное клиническое и инструментальное обследование больных еще до проведения хирургического лечения. Это необходимо для того, чтобы исключить ненужную операцию, которая повлечет за собой только ухудшение качества жизни. В таком случае более обоснованным считается назначение паллиативного лечения.
Химиотерапия
Оценка эффективности химиотерапии меланомы кожи, как и других солидных опухолей, проводится дифференцированно в зависимости от стадии болезни. При диссеминированной меланоме кожи эффективность лечения определяется по степени регрессии метастатической опухоли, времени до последующего прогрессирования, общей продолжительности и качеству жизни больных.
При оценке эффективности профилактического лечения больных, имеющих неблагоприятный прогноз заболевания,
учитываются время до развития рецидива болезни и показатели общей выживаемости.
За пятидесятилетнюю историю химиотерапии злокачественных опухолей для лечения запущенных форм меланомы кожи были использованы практически все классы химио- препаратов, включая алкилирующие агенты, производные нитрозомочевины, препараты платины, антиметаболиты и вин- каалкалоиды. Клинические результаты их применения свидетельствуют о том, что ни в одном случае частота объективного ответа на монохимиотерапию не превышала 20%. Использование схем полихимиотерапии также не привело к значительному увеличению продолжительности жизни больных, о чем свидетельствовали результаты проведенных в США рандомизированных исследований по изучению эффективности дакар- базина (DTIC) — единственного препарата, одобренного FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) для лечения меланомы кожи, и его комбинаций с другими противоопухолевыми агентами. Так, добавление винкаалкалоидов лишь на незначительный процент повышает частоту объективного ответа по сравнению с монотерапией дакарбазином, а дополнительное введение в схему лечения производных нитрозомочевины приводит к увеличению этого показателя не более чем на 10%.
В такой ситуации появление любого нового препарата, способного улучшить показатели применения дакарбазина приравнивается к появлению новых перспектив в целом. За последние десять лет единственными, по настоящему интересными препаратами для лечения диссеминированной меланомы кожи, стали фотемустин (Мюстофоран) и темозоломид. Последний является аналогом дакарбазина в таблетирован- ной форме, способным проникать через гематоэнцефаличе- ский барьер.
Фотемустин является препаратом другого класса и относится к производным нитрозомочевины. Благодаря наличию в его молекуле специфических радикалов (фосфоаланино- вый вектор и остаток хлорэтила) фотемустин обладает высокой липофильностью и способностью проникать в опухолевые клетки. Это обеспечивает эффективность препарата при различных локализациях процесса, в том числе при церебральных метастазах. В рандомизированном многоцентровом исследовании фотемустина в сравнении с дакарбазином продемонстрировано достоверное превосходство фотемустина по частоте объективного ответа и времени до развития метастазов в головной мозг у пациентов с диссеминированной меланомой.
Гормональные и биологически активные препараты
Исследования противоопухолевой активности монотерапии антиэстрогенным препаратом тамоксифеном не подтвердили первоначального предположения о его возможной эффективности при меланоме кожи.
Фотодинамическая терапия
Недостаточная эффективность известных в настоящее время методов лечения диссеминированной меланомы является предпосылкой для продолжения научных исследований в этом направлении и поисков новых путей повышения эффективности ее лечения. Метод ФДТ в силу малой инвазивности, высокой избирательности поражения опухоли, низкой токсичности вводимых препаратов и отсутствия риска тяжелых местных и системных осложнений лечения может быть рекомендован в лечении диссеминированных кожных поражений меланомы.
Противоопухолевый эффект ФДТ складывается из комбинации прямого фотоповреждения опухолевых клеток, разрушения опухолевой васкуляризации и активации иммунного ответа (рис. 33—35).
3.4. ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ
Меланома кожи относится к опухолям, резистентным к лучевому воздействию. Для купирования болевого синдрома при метастазах меланомы кожи в кости, лучевая терапия может применяться совместно с высокими дозами нестероидных противовоспалительных препаратов.
При метастатическом поражении головного мозга с паллиативной целью также используется лучевая терапия в виде крупнопольного облучения, но достоверных данных, подтверждающих эффективность этого подхода, не получено. Для снижения повышенного внутричерепного давления, вызванного метастазами меланомы кожи в головной мозг, используют системную терапию кортикостероидами (обычно дексаме- тазон перорально в дозе 16 мг/сут).
В последние годы активно разрабатываются методы стере- отаксической лучевой терапии, прицельно воздействующей на метастатические очаги в головном мозге.
3.5. ААЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ
Адъювантная терапия является дополнительной, условно профилактической мерой, дополняющей хирургическое лечение (Меланомная группа ВОЗ). Она предназначена для усиления радикализма операции у больных с высоким риском последующего метастазирования. Категории больных, которым показана профилактическая терапия: те, у кого удалены регионарные лимфогенные метастазы и те, у кого удалена первичная опухоль, имеющая толщину более 4 мм.
Ограниченные возможности лекарственного лечения метастатической меланомы кожи с использованием схем моно- или полихимиотерапии послужили основой для поиска новых подходов к лечению заболевания. Основываясь на предположении, что системная терапия на начальных, потенциально курабельных этапах развития опухоли может быть более эффективной, основной акцент в международных исследованиях последних лет приходился на адъювантное лечение тех форм заболевания, которые имеют высокий потенциал для дальнейшего развития. Первоначально с целью профилактики метастазов меланомы кожи использовались иммуностимуляторы бактериального происхождения, -такие как БЦЖ, С. parvum и др. Они назначались хирургически излеченным больным с неблагоприятным прогнозом заболевания (выраженная инвазия первичной опухоли, локорегионарные метастазы) в виде системной монотерапии или в сочетании с дакарбазином. Однако результаты этих исследований не оправдали первоначальных надежд на лучшее, поскольку ни в одном исследовании не было зафиксировано достоверного увеличения общей продолжительности жизни больных или безрецидивной выживаемости за счет бактериальных агентов. Широко изучалась антиметастатическая активность и других средств: химиотерапевтических, биологических и гормональных препаратов. К сожалению, в своем большинстве это были исследования, не отвечающие полностью принципам доказательной медицины. Поэтому их результаты, иногда даже обещающие, не получали соответствующих рекомендаций к практическому применению.
Интерферон альфа-2а
Большое количество работ было посвящено изучению роли интерферонов, в частности интерферона альфа-2а, в профилактике метастазов у больных меланомой кожи с выраженной инвазией первичной опухоли и/или поражением регионарных лимфоузлов. Результаты исследования, проведенного в США с использованием высоких доз интерферона альфа-2а, свидетельствовали о его способности отодвигать время появления рецидивов и метастазов меланомы кожи, а также позитивно влиять на общую продолжительность жизни больных. Это привело к тому, что используемая годовая схема лечения, включающего внутривенные и подкожные инъекции интерферона, была рекомендована в США для профилактического лечения больных меланомой кожи ПЬ и III клинико-патологических стадий. В то же время, в странах Западной Европы значительно больший интерес проявляется к малым и средним дозам препарата. В частности, кооперированная группа Меланомной программы ВОЗ одной из первых изучала эффективность малых доз препарата (3 млн ед.) в длительном (3 раза в неделю, через день, 24—36 месяцев) адъю- вантном режиме у больных с хирургически излеченными регионарными метастазами. Результаты исследования указывали на недостаточную эффективность малых доз при III стадии заболевания. Основываясь на этих результатах Меланомная кооперированная группа EORTC спланировала и осуществила еще одно аналогичное исследование, использовав в нем средние дозы интерферона (5—10 млн ед.). Окончательные выводы по этому исследованию еще не сделаны. Таким образом, ре- комбинантный интерферон альфа-2а пока продолжает применяться для профилактики метастазов меланомы преимущественно в рамках клинических программ.
Вакцины
В настоящее время в мире уже накоплен определенный опыт использования вакцин для профилактики и лечения метастазов меланомы кожи, однако все они остаются пока экспериментальным видом лечения.
Изолированная перфузия конечностей в адъювантном режиме
Результаты крупномасштабного исследования, выполненного КГ МП ВОЗ совместно с Меланомной группой EORTC, показали, что ИПК в адъювантном режиме не обладает теми преимуществами, которые она продемонстрировала у больных с нерезектабельными транзиторными метастазами и местными рецидивами на конечностях. В это исследование включались больные с первичной меланомой кожи конечностей, имевшие промежуточный или неблагоприятный прогноз заболевания (толщина опухоли > 2 мм). После иссечения первичной опухоли этим больным с целью снижения риска последующего рецидива болезни проводилась ИПК- Выполнение процедуры, однако, не повлияло на непосредственные и отдаленные результаты лечения включенных в исследование больных. Таким образом, не подтвердилось начальное предположение о целесообразности профилактического использования ИПК для лечения первичной меланомы кожи конечностей.
3.6. ПАЛЛИАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
К сожалению, значительную часть больных, умирающих от прогрессирования меланомы кожи, составляют люди молодого и среднего возраста. Особую значимость представляет проблема адекватной паллиативной помощи этой группе больных, особенно в домашних условиях. Основными клиническими проявлениями, с которыми на терминальной стадии болезни сталкиваются врачи и родственники, являются: болевой синдром, тошнота, слабость и депрессия. Руководство ВОЗ по паллиативной помощи содержит следующие рекомендации для улучшения качества жизни больных: купирование болевого синдрома, адекватное симптоматическое лечение и соответствующий уход в терминальной стадии. В нем также представлена трехступенчатая система по купированию болевого синдрома в зависимости от степени его выраженности. Так, при слабых болях целесообразно назначение неопиоидных анальгетиков: аспирина или парацетамола; при болях средней интенсивности — слабых опиоидных анальгетиков (кодеин); выраженный, длительно продолжающийся болевой синдром является показанием для назначения сильных опиоидных анальгетиков (морфин). Таким образом, использование адекватной дозы правильно подобранного препарата в нужное время позволяет контролировать боль у 80—90% пациентов. В руководстве также подчеркивается, что наилучшие результаты достигаются при соответствующей подготовке медицинского персонала и согласованной деятельности всехзве- ньев системы паллиативной помощи.
Во многих странах широкое распространение нашла система хосписов, которые обеспечивают высокий уровень стационарной помощи больным на терминальной стадии меланомы кожи. Раннее начало симптоматической и паллиативной терапии у больных с неконтролируемой диссеминированной формой меланомы кожи является важным условием поддержания достойного качества жизни этой категории больных. Современные хосписы способны также обеспечивать помощь на дому, адресованную не только больному, но и осуществлять программу поддержки родственников.
Для того чтобы максимально быстро, и без риска для здоровья, избавиться от проблем с кожей, рекомендуем пройти процедуру Лазерный пилинг
Выбор тактики лечения первичной опухоли базируется на Международной классификации TNM (где Т — характеризует первичную опухоль, N — метастазы в регионарные лимфоузлы, М — отдаленные метастазы).
